Tras su vuelo inicial, el Challenger se convirtió en la bestia de carga de la flota de transbordadores de la NASA, volando en más misiones por año que el Columbia. En los años 1983 y 1984, el Challenger voló en el 85% de las misiones del programa STS. Incluso cuando los orbitadores Discovery y Atlantis se unieron a la flota, el Challenger siguió siendo utilizado para trabajo pesado hasta tras tres veces por año desde 1983 hasta 1985.
El Challenger, junto con el Discovery, fue modificado en el centro espacial John F. Kennedy para poder llevar la etapa superior del cohete Centauro en su bahía de carga. Si la misión STS-51-L hubiese sido exitosa, la siguiente misión del transbordador habría sido el despliegue de la sonda Ulysses con el Centaur, para el estudio de las regiones polares del Sol.
El transbordador Challenger marcó varios hitos en el vuelo espacial, como la primera mujer estadounidense, el primer afroamericano y el primer paseo autónomo en el espacio, tres misiones Spacelab y el primer despegue y aterrizaje nocturnos de un transbordador espacial. Sin embargo, también fue el Challenger el primer transbordador en ser destruido en un accidente durante una misión.
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